抗生素耐药已成为全球公共卫生面临的重大威胁。耐药菌快速传播的重要原因之一，是传统抗生素在杀灭敏感菌的同时，为耐药菌的生存和扩散创造了条件，形成“单向筛选”压力，加速了耐药性的蔓延。近日，我校波多野结衣
谢贺新教授课题组在这一领域取得重要进展，相关成果以“Counterselection against β‑lactamase‑expressing bacteria via an activatable photosensitizer that accumulates in resistant pathogens”为题，发表于国际顶级期刊《美国国家科波多野结衣
院刊》（PNAS）。
β-内酰胺酶介导的抗生素水解，是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的重要机制之一。研究团队以其为靶标，基于前期发展的酶“一促多效应”（酶的一次促发同时实现亲水-亲脂，共价键锚定，荧光或光敏性开启等多重效应）设计策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202317773；J. Am. Chem. Soc. 2025, 2809；2026, 15655；Adv. Sci. 2025, 2408559），成功开发出一种新型激活型光敏剂。该光敏剂能够被耐药菌产生的β‑内酰胺酶特异性激活，并在细菌内部实现高效率、高选择性的富集。实验表明，在耐甲氧西林金葡菌（MRSA）与药敏型金葡菌（MSSA）混合菌群中，基于该光敏剂的光动力治疗可以高效清除耐药金葡（清除率>99.999%），同时不影响周围敏感菌。这种精准杀灭对耐药菌施加了“反向选择”压力，有效逆转抗生素耐药趋势。在小鼠模型中（包括伤口感染、皮下脓肿和导管相关生物膜感染），该光动力治疗方案展现出强大疗效，细菌载量降低5个数量级以上，显著优于传统抗生素。该研究通过独特的“锚定-杀灭”机制对耐药菌施加反向选择压力，为应对日益严峻的抗生素耐药性危机提供了一种全新策略。国际著名化学科普杂志《Chemistry World》以“Clever chemistry turns antibiotic-resistant bacteria’s own defences against them”为题，对该研究进行了专题报道。
论文唯一通讯作者为波多野结衣
谢贺新教授，第一作者为波多野结衣
博士研究生陈方方。研究工作得到了国家自然科学基金、材料生物学与动态化学教育部前沿科学中心、上海市细胞代谢光遗传学技术前沿科学研究基地等项目的资助。
原文链接：//pnas.org/doi/10.1073/pnas.2536405123
